在加州大学伯克利分校学习期间，弗朗西斯主修医学和植物学。然而，二战的爆发改变了他的人生轨迹。他选择离开校园，以飞行员的身份加入美国陆军航空队。不幸的是，在亚利桑那沙漠的一次飞行训练中，他遭遇了严重事故并受伤。这段漫长的康复期成为了他艺术生涯的转折点，绘画成为了他的一种日常消遣，他开始真正地接触并爱上艺术。
康复后，弗朗西斯回到大学校园，并分别在1949年和1950年取得了心理学和植物学的学位。毕业后，他选择前往巴黎发展自己的艺术事业。在巴黎，他深受皮耶·博纳尔（Pierre Bonnard）和亨利·马蒂斯（Henri Matisse）等画家的影响，开始尝试创作大胆的色彩组合，以红、黄、蓝三色为主。
他的艺术实践融合了抽象表现主义、色域绘画、印象派以及东方禅宗和哲学思想等多种元素。这些元素相互交织，共同构成了弗朗西斯独树一帜的个人风格。他的作品往往呈现出一种梦幻般的氛围，让人感受到超现实主义的奇妙和神秘。
弗朗西斯的创作风格不断变化和发展。从最初的单色抽象画开始，他的绘画逐渐演变为更大的色彩丰富的版画，最终发展成以大面积留白为主要特征的“开放式”绘画。这种风格上的转变不仅体现了他在艺术上的探索和创新精神，也反映了他对于色彩与光影的深刻理解和独特诠释。
他的作品在世界各地受到广泛追捧和收藏。超过100家的美术馆和机构收藏了他的作品，包括大都会艺术博物馆、纽约现代艺术博物馆、巴黎蓬皮杜中心、伦敦泰特美术馆以及东京的出光美术馆等。他的作品也深受艺术市场的认可，其中《composition in black and blue》（1955）在纽约佳士得以13,557,500美元的价格成交，创下了弗朗西斯作品拍卖史上的最高纪录。除了创作之外，弗朗西斯还积极参与艺术教育和推广活动。他在世界各地广泛旅行，并在多地设有工作室，与不同文化背景和艺术家进行交流和合作。这些经历不仅丰富了他的艺术视野和创作灵感，也让他更加深入地理解和探索艺术的本质和意义。
1990年，晚年的弗朗西斯创立了山姆·弗朗西斯艺术博物馆，用以延续他的艺术遗产并广泛支持相关的慈善捐赠。这一举措不仅体现了他对于艺术的热爱和执着追求，也彰显了他对于社会公益事业的关注和贡献。1993年，弗朗西斯在联邦德国艺术展览大厅举办了其生前最后一次大型生涯回顾展。这次展览全面展示了他的艺术成就和风格演变过程，吸引了众多观众和艺术界人士的关注和赞誉。
次年，弗朗西斯因病去世，享年71岁。他的离世让艺术界感到沉痛和惋惜，但他留下的丰富艺术遗产将永远影响和激励着后人。他的作品所传达的深刻情感和独特审美观念将继续引发人们对于生命意义和艺术本质的思考和探索。